지중해빈혈이란 무엇인가요?
이 글은 유전적 요인으로 인해 헤모글로빈 합성이 결핍되는 지중해빈혈의 정의와 발생 기전을 다룹니다. 철분 결핍성 빈혈과의 차이점 및 글로빈 사슬 합성 불균형이 인체에 미치는 영향을 설명합니다.
지중해빈혈은 왜 생기나요? (유전이야기)
지중해빈혈의 유전적 구조와 유전자 조합에 따른 보인자와 증상자의 차이에 대해 알파 지중해빈혈과 베타 지중해빈혈을 통해 알아봅니다.
1. 유전질환으로서의 지중해빈혈
지중해빈혈(thalassemia) 진단을 받은 많은 사람들은 다음과 같은 질문을 하게 됩니다.
“왜 나는 이 병이 생겼을까?”
“부모님은 멀쩡해 보이는데, 왜 나만 힘들까?”
”이게 유전이라면, 누구의 잘못인 걸까?”
지중해빈혈은 부모로부터 물려받은 유전자의 조합에 의해 발생합니다.
겉으로 보기에는 건강해 보이는 부모에게서, 예상하지 못한 형태로 자녀에게 나타날 수 있는 이유도 여기에 있습니다.
이 때문에 지중해빈혈의 ‘유전’은 왜 이런 일이 생겼는지를 명확하게 이해하여야 합니다.
2. 보인자의 개념
유전학에서의 ‘보인자(Carrier)’는 상염색체 열성 유전방식으로 유전되는 질병과 관련된 유전자 변이를 “보유”하고 자손에게 전달할 수 있는 사람을 의미하며,
‘보인자’ 본인은 해당 질병의 증상을 대부분 뚜렷하게 나타내지 않으며, 일상생활에 큰 지장이 없는 경우가 많습니다.
사람은 부모로부터 각각 하나씩, 같은 기능을 하는 유전자를 물려받습니다. 지중해빈혈 역시 부모로부터 각각 하나씩, 같은 역할을 하는 유전자 두 개를 물려받습니다.
이 과정에서 보인자는 부모 중 한 명으로부터 정상의 유전자를, 다른 한 명으로부터 변이가 있는 유전자를 물려받습니다.
이 하나의 정상 유전자가 헤모글로빈을 만드는 역할을 어느 정도 보완해주기 때문에 헤모글로빈 생성은 대체로 정상에 가까운 정도의 산소 운반 역할을 할 수 있습니다.
그 결과 보인자는 비정상 유전자를 보유하고 있으나, 빈혈 증상이 매우 경미하고, 치료가 필요하지 않은 경우가 대부분입니다.
3. α-Thalassemia와 β-Thalassemia의 유전적 차이
헤모글로빈은 2개의 α-globin chain과 2개의 β-globin chain으로 구성되는데, 어떤 사슬의 합성이 부족하냐에 따라 알파와 베타 지중해빈혈로 나뉩니다.
α-Thalassemia(알파 지중해빈혈)
알파 지중해빈혈은 베타 글로빈은 정상적으로 생성되는 반면, 알파 글로빈 합성을 담당하는 유전자의 결손(Deletion)에 의해 발생합니다. 인간은 총 4개의 알파 유전자(부모로부터 각각 2개씩)를 가집니다. 그 중 결손된 알파 유전자의 수에 따라서 증상이 나누어 집니다.
결손 유전자 수 | 상태 | 유전적 특징 | 주요 증상 |
1개 결손 | 침묵 보인자(Silent Carrier) | -α/αα | 증상이 없으며, 혈액 검사상으로도 정상인 경우가 많음 |
2개 결손 | 알파 지중해빈혈 특성(Trait) | --/αα 또는 -α/-α | 경미한 소적혈구빈혈(Microcytosis)을 보이나, 일상생활에 지장이 적은 보인자 |
3개 결손 | HbH 질환(Hemoglobin H) | --/-α | 중등도의 빈혈, 비장 비대, 황달 등이 나타나는 증상자 |
4개 결손 | 태아수종(Hydrops Fetalis) | --/-- | 생존이 불가능하며 태아 시기 또는출생 직후 사망 |
HbH 질환
알파 유전자 3개가 결손되거나 비정상일 때 발생합니다.
즉, 알파 글로빈 생산이 심각하게 제한되어 상대적으로 베타 글로빈 사슬이 과잉 생산되어 정상적인 HbA(α2β2)를 만들 수 없으므로, 베타 글로빈 사슬 4개가 서로 결합하여 ‘HbH(β4)’라는 불안정한 사합체(Tetramer)를 형성합니다.
HbH는 산소를 운반하는 능력은 있지만, 베타 유전자 사슬로만 구성되어 구조적 불안정성이 문제입니다.
즉, 알파 글로빈 생산이 심각하게 제한되어 상대적으로 베타 글로빈 사슬이 과잉 생산되어 정상적인 HbA(α2β2)를 만들 수 없으므로, 베타 글로빈 사슬 4개가 서로 결합하여 ‘HbH(β4)’라는 불안정한 사합체(Tetramer)를 형성합니다.
HbH는 산소를 운반하는 능력은 있지만, 베타 유전자 사슬로만 구성되어 구조적 불안정성이 문제입니다.
- 용혈(Haemolysis): 불안정한 HbH는 적혈구가 변형되고 비장에서 파괴되기 쉬운 상태가 되어 결과적으로 적혈구의 수명이 짧아져 빈혈이 유발됩니다.
- 비장 비대(Splenomegaly): 다량의 파괴된 적혈구를 처리하기 위해 비장이 과도하게 일하게 되면서 크기가 커집니다.
- 골격 변형: 만성적인 빈혈에 대응하기 위해 골수가 과도하게 혈액 세포를 만들어내려 노력하면서 뼈의 변형이 일어날 수 있습니다.
- 기타: 적혈구 파괴 산물로 인해 빌리루빈 수치가 높아지면 담석(gall stones)형성의 위험이 커집니다.
태아수종(Hydrops Fatalis)
태아기에는 원래 알파(α) 글로빈 사슬 2개와 감마(γ) 글로빈 사슬 2개가 결합하여 태아 헤모글로빈(HbF, α2γ2)를 만듭니다. 하지만 알파 글로빈 사슬이 없으므로, 감마 글로빈 사슬만 4개가 결합됩니다. 이를 ‘Hb Bart’s(γ4)라고 합니다.
‘Hb Bart’s’는 산소 친화도가 너무 높아 조직으로 전달해야 할 산소와 결합력이 높아서 혈액 속에 산소가 묶여 있는 상태가 됩니다.
혈액이 조직에 산소를 공급하기 위해서는 산소와 헤모글로빈이 적절하게 떨어져야 하는데 Hb Bart’s는 이 기능이 완전히 상실되어, 사실상 산소 운반체로서의 기능을 하지 못합니다.
산소 공급이 원활하지 않아 태아는 극심한 빈혈과 저산소증에 빠지게 되고 심장은 무리하게 작동하여 결과적으로 심부전으로 인한 혈액순환 정체로 조직내 부종이 발생하여 조기 사망하게 됩니다.
혈액이 조직에 산소를 공급하기 위해서는 산소와 헤모글로빈이 적절하게 떨어져야 하는데 Hb Bart’s는 이 기능이 완전히 상실되어, 사실상 산소 운반체로서의 기능을 하지 못합니다.
산소 공급이 원활하지 않아 태아는 극심한 빈혈과 저산소증에 빠지게 되고 심장은 무리하게 작동하여 결과적으로 심부전으로 인한 혈액순환 정체로 조직내 부종이 발생하여 조기 사망하게 됩니다.
β-Thalassemia (베타 지중해빈혈)
베타 지중해빈혈은 부모로부터 각각 하나씩 물려받은 2개의 베타 글로빈 유전자의 손상 정도에 따른 조합으로 인해 다양한 증상이 발생합니다.
유전자 표현형
- β: 정상 유전자
- β+: 유전자 기능이 부분적으로 살아있는 유전자(소량의 정상 베타 글로빈 단백질 형성)
- β0: 유전자의 기능이 완전히 상실된 유전자 (단백질 합성 X)
유전자 조합 | 상태 | 유전적 특징 | 주요증상 |
β/β+ 또는 β/β0 | 베타 지중해빈혈 경증(Minor) | 유전자 하나가 비정상인 보인자 | 증상이 거의 없거나 가벼운 빈혈로 철결핍성 빈혈과 혼동 |
β+/β+ 또는 β+/β0 | 베타 지중해빈혈 중등도(Intermedia) | 두 유전자 모두 변이가 있으나 일부 합성이 가능 | 수혈이 가끔 필요한 중등도의 빈혈 증상을 보임 |
β0/β0 | 베타 지중해빈혈 중증(Major) | 베타 글로빈을 전혀 생성하지 못하는 중증환자 | 생후 수개월 내 심각한 빈혈이 발생하여 평생 정기적인 수혈이 필요 |
베타 지중해빈혈의 결과
- 심장의 비정상적인 과부하
- 우리 몸은 혈액 속 헤모글로빈 부족으로 산소가 잘 전달되지 않으면 조직에 산소를 더 보내기 위해 심장이 무리하게 운동하여 심장이 결국 지치고 근육이 비대해지거나 기능을 상실하는 심부전에 이를 수 있음
- 골수 과활성과 골수 외 조혈 (Extra-medullary haemopoiesis)
- 빈혈이 계속되면 골수는 적혈구를 만들려는 활동이 과도해지고, 골수가 팽창하면서 뼈 구조가 약해지거나 안면부 돌출 같은 변형이 생길 수 있음
- 부족한 헤모글로빈 생산을 위해 골수에서 조혈 활동이 과도하게 이루어질 뿐 아니라, 간•비장•림프절 같은 장기에서도 혈액을 생산하려는 현상이 나타남
- 이 과정은 비장, 간 비대로 이어질 수 있으며, 통증 및 혈액 수치 변화를 동반 할 수 있음
- 철분 과부하(Iron-overload)
- 빈혈로 인해 반복적인 수혈이 있는 경우 외부의 적혈구에서 다량의 철분이 유입되어 페리틴(Ferritin), 헤모시데린(Hemosiderin)의 형태로 축적되고 다양한 기관(간, 심장, 내분비기관 등)에 침착
- 철이 과다하게 축적되어 한계에 이르면 저장되지 못하는 철분인, 유리철(LIP, Labile Iron Pool)이 증가하고, 활성산소종(ROS, Reactive Oxygen Species)생성이 급증하여 높여 세포막과 미토콘드리아를 파괴하여 장기 기능을 마비시켜 간경화(간), 부정맥(심장), 당뇨(내분비 기관)등을 유발
4. 우리 아이에게는 어떻게 유전될까요?
지중해빈혈의 유전을 이해할 때 가장 현실적으로 궁금해지는 질문은 이것입니다.
“그렇다면 내가 결혼을 하면, 우리 아이는 어떻게 될까요?”
핵심은 한 가지 입니다.
아이의 상태는 ‘부모 두 사람이 각각 어떤 유전자를 가지고 있는지’에 따라 확률적으로 결정됩니다’
즉, 나와 상대방이 정상인지, 보인자인지, 증상이 나타나는 지중해빈혈 환자 인지 가 중요합니다.
또 하나의 중요한 점은,
매 임신때 마다 독립적인 확률이 적용 된다는 것입니다.
첫 째 아이가 정상이라고 해서, 둘 째도 정상인 것은 아니고, 그 반대도 마찬가지 입니다.
① 한 쪽이 보인자, 다른 한 쪽이 정상인 경우 • 아이는, 각각 50%의 확률로 정상이거나 보인자 일 수 있습니다. • 즉, 아이가 보인자가 될 가능성은 있지만, 증상이 나타나는 지중해빈혈을 가질 가능성은 매우 낮습니다 | ②두 사람 모두 보인자인 경우 • 아이는 25%의 확률로 정상이거나, 50%확률로 보인자이거나, 25%의 확률로 증상이 있는 지중해빈혈 환자일 수 있습니다. • 두 사람 모두 각각 변이 유전자를 가지고 있다면 아이에게 두 개 모두 전달될 가능성이 생기기 때문입니다. • 자녀에 따라서 정상, 보인자, 증상자 등 다르게 나타날 수 있습니다. |
③ 한 쪽이 증상이 있는 지중해빈혈, 다른 한쪽이 보인자인 경우 • 아이가 각각 50%의 확률로 보인자가 될 수도 있고, 증상이 나타나는 지중해빈혈이 될 수도 있습니다. • 이 경우, 임신 출산 계획을 세울 때 사전 검사와 유전 상담의 중요성이 더 커집니다. | ④ 두 사람 모두 증상이 나타나는 지중해빈혈인 경우 • 아이가 증상을 가진 지중해빈혈을 가질 가능성이 가장 높습니다. • 다만, 지중해빈혈의 유형과 중증도는 매우 다양하기 때문에 실제 임신 출산과 관련한 의학적 판단은 개별 유전자형과 건강 상태를 바탕으로 전문적인 평가가 필요합니다. |
5. 지중해빈혈의 유전은 ‘운명적으로 정해지는 것’이 아닙니다.
지중해 빈혈의 유전은 부모가 각각 어떤 유전상태를 가지고 있는지에 따라 설명할 수 있는 구조입니다.
그래서 막연한 불안이나 추측만으로 결론 내리기 보다 검사를 통해 확인하고 함께 준비하는 것이 중요합니다.
간단한 혈액검사만으로도 보인자 가능성을 먼저 확인할 수 있고, 필요하면 추가 검사로 더 정확히 알 수 있습니다.
지중해빈혈 증상이 나타나는 경우라 하더라도, ‘결혼도 아이도 포기해야 한다.’고 단정할 수 없습니다.
환자라고 해서 모두가 경험할 수 있는 삶의 선택지가 사라지는 것은 아닙니다. 중요한 것은 “가능과 불가능”을 미리 정해두는 것이 아니라, 나와 상대의 상태를 객관적으로 정확히 알관적으로 정확히 알고, 그에 맞는 계획과 의료적 상담을 통해 선택지를 넓혀 가는 것입니다.
이번 글이 여러분에게 “누구의 잘못인가”가 아니라 “어떻게 이해하고 준비할 수 있는가”로 초점을 옮기는 데 도움이 되기를 바랍니다.
참고문헌
- Kattamis A, Kwiatkowski JL, Aydinok Y. Thalassaemia. The Lancet, 2022.
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)00536-0/fulltext
- Tamary H, Dgany O. Alpha-Thalassemia. GeneReviews® (NCBI Bookshelf). Updated 2024. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1435/
- Origa R. β-Thalassemia. Genetics in Medicine, 2017. https://www.nature.com/articles/gim2016173
- Taher AT, Musallam KM, Cappellini MD. Thalassemias. Hematology/Oncology Clinics of North America, 2018.
https://doi.org/10.1016/j.hoc.2018.04.004
- Thalassaemia International Federation (TIF). Guidelines for the Management of Transfusion-Dependent Thalassaemia (4th edition – Version 2.0), 2021. https://thalassaemia.org.cy/wp-content/uploads/2021/06/GUIDELINE-4th-DIGITAL-BY-PAGE.pdf
- MM Gazette. Interesting Facts about Thalassemia Carriers – Dr Sharon Lim. (Image source used in the article). https://www.mmgazette.com/interesting-facts-about-thalassemia-carriers-dr-sharon-lim/
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